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第13例 突发性全血细胞减少
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通信作者:田丁,Email:tiandingwangpei@hotmail.com
     编者按 本刊于2001年开辟了“个案分析”专栏,对药源性疾病个案进行分析讨论,以有助于提高临床医务人员诊断、鉴别诊断及防治药源性疾病的水平。本刊现决定加强“个案分析”专栏的组稿工作,欢迎广大作者踊跃投稿。编者愿与广大读者、作者共同努力,办好该栏目,为维护患者安全发挥积极作用。
     1 病历摘要
     患者男,35岁,因“发现皮肤出血点4 d、加重2 d”于2011年2月3日入住首都医科大学附属北京朝阳医院。同年1月10患者因“上呼吸道感染”自行服用酚麻美敏片(泰诺)(2次共3片)、甲硝唑(2次4片)及牛黄类中药(2次3丸)等,此后五六天出现厌食、乏力等症状,未予重视。1月30日患者无诱因右上臂及小腿出现多发大小不等出血点,因抓挠扩大为瘀斑,同时出现右侧颊黏膜皮下血肿,遂到某医院就诊。血常规检查示血小板计数17×109/L,予中药(具体不详)后自行回家。2011年2月3日再次到该医院就诊,血常规检查示血小板计数4×109/L,丙氨酸转氨酶(ALT)1800 U/L。因该医院无法输注血小板,于当日下午就诊于首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科,血常规检查示血小板计数3×109/L,凝血四项大致正常;腹部超声检查显示肝实质回声减低,胆囊壁增厚、毛糙。为进一步诊治收入院。患者既往身体健康,发病前4个月健康体格检查各项血液学指标均正常。近1周因牙龈出血曾服用“甲硝唑”(3次6片)。否认肝炎、结核等传染病病史;否认输血史、手术史、外伤史;无食物、药物过敏史。
     入院体格检查:体温37.1℃,脉搏90次/min,呼吸20次/min,血压119/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。皮肤、巩膜黄染,可见全身散在大小不等出血点,无肝掌及蜘蛛痣。双肺呼吸音减低,未闻及干湿性啰音。心脏和腹部检查未见异常。双下肢无水肿。血常规检查:白细胞计数1.8×109/L,中性粒细胞0.66,中性粒细胞计数1.2×109/L,血小板计数3×109/L,血红蛋白103 g/L,红细胞计数2.89×1012/L。肝功能检查:天冬氨酸转氨酶(AST)453 U/L,ALT 1104 U/L,γ-谷氨酰转肽酶(γ-GGT)159 U/L,总胆红素(TBil)167.9 μmol/L,直接胆红素(DBil)89.3 μmol/L,间接胆红素(IBil)78.1μmol/L。入院当日开始应用硫普罗宁注射液、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸、注射用门冬氨酸鸟氨酸、注射用还原型谷胱甘肽钠、双环醇片等保肝治疗。相关检查结果示甲型、乙型及丙型肝炎病毒抗原或抗体均阴性,微小病毒B19、巨细胞病毒及EB病毒均阴性;免疫球蛋白、补体、类风湿因子、抗链球菌溶血素“0”抗体、抗核抗体(ANA)及抗双链DNA(dsDNA)抗体等均阴性。每2~3 d输注机采血小板1次。2月10日开始口服利可君片,20 mg,3次/d,治疗白细胞及血小板减少;并静脉滴注注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg,1次/d。2月11日骨髓穿刺涂片检查:骨髓增生低下,粒红比例(G/E)为0.23/1;粒细胞系统(粒系)占8.0%,偶见原始粒细胞,以晚幼粒细胞以下细胞为主,嗜酸细胞易见,占1.5%;红细胞系统(红系)占33.5%,各阶段细胞均可见,以中晚幼红细胞为主,可见成团红细胞,成熟红细胞略示大小不等;淋巴细胞系统占53.0%;全片可见1个巨核细胞。骨髓活检报告:骨髓增生程度极度低下,三系均减少,粒系减少明显,巨核细胞系统(巨核系)细胞偶见,散在小淋巴细胞,未见明显异型细胞,网织纤维未见增生。流式细胞术报告: CD34+CDll7+细胞占有核细胞的0.02%,粒细胞占有核细胞的11.52%,为各发育阶段粒细胞,以成熟阶段为主;成熟单核细胞占有核细胞的2.13%,有核红细胞占有核细胞的5.01%,淋巴细胞占有核细胞的77.55%,T细胞为主。2月21日开始皮下注射重组人粒细胞刺激因子注射液(GM-CSF)300~450μg/m2、重组人促红素注射液(EPO)12 000 U及血小板生成素(TPO)15 000 U。2月23日肝功能检查:AST 70 U/L,ALT 103 U/L,γ-GGT 72 U/L,TBil24.7 μmol/L,DBil 9.6 μmol/L、IBil 15.2 μmol/L,各项指标均明显恢复,继续给予保肝治疗。3月14日血常规检查:白细胞计数5.91×109/L,中性粒细胞0.74,血红蛋白69 g/L,血小板计数6×109/L;骨髓穿刺涂片检查:骨髓增生活跃,G/E=1.71/1,粒系占55.0%,各阶段细胞均见,中幼以下阶段细胞为主,大部分细胞颗粒增多增粗,部分细胞胞体大;红系占32.0%,各阶段细胞均可见,中晚幼红为主,个别细胞胞体偏大,成熟红细胞明显大小不等;巨核细胞14个,其中幼稚巨核细胞1个,颗粒巨核细胞11个,裸核2个,可见有丝分裂相,血小板未见。3月22日将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠改为口服甲泼尼龙片16 mg,1次/d。3月31日骨髓穿刺涂片检查:巨核细胞9个,其中幼稚巨核细胞1个,颗粒巨核细胞6个,裸核2个,血小板未见。4月1日根据骨髓检查情况将甲泼尼龙加量至32 mg,1次/d口服。4月9日血常规检查:血小板计数9×109/L。根据4月15日专家会诊意见,当日将甲泼尼龙减量至24 mg,1次/d,加用环孢素胶囊100 mg、2次/d口服。4月17日血常规:白细胞2.48×109/L,红细胞103×109/L,血小板7×109/L。4月18日骨髓穿刺涂片检查:巨核细胞35个,其中幼稚巨核细胞5个,颗粒巨核细胞28个,产板巨核细胞1个,裸核1个,血小板少,可见大血小板。其他各系大致正常。染色体检查结果:46,XY。至4月21日共输注血小板16次,输注前后血小板计数均在20×109/L以下,多次查抗血小板抗体IgG均为阴性。4月19日再次会诊,根据会诊专家意见加用生血丸5 g,3次/d口服,同时激素及环孢素胶囊均逐步减量至停用。5月7日血常规检查:白细胞计数4.29×109/ L,中性粒细胞0.63,血红蛋白116g/L,血小板计数20×109/L;肝功能检查:AST 29 U/L,ALT 93 U/L,γ-GGT 183 U/L,TBil 7.6 μmol/L,DBil 3.7 μmol/L、 IBil 3.μmol/L。患者于2011年5月9日出院,出院诊断:急性重型再生障碍性贫血,急性造血功能停滞不除外,急性肝功能异常(重度),扁桃体炎,胆囊炎。出院后患者门诊定期监测肝功能,均维持在正常水平;血常规监测显示白细胞计数和血红蛋白水平正常,血小板计数波动在(75~88)×109/L。9月28日骨髓穿刺涂片检查显示:巨核细胞19个,其中产板型5个,颗粒型14个,血小板易见,其他各系基本正常。随访至2012年3月,患者一般情况好,已恢复正常工作。
     2 讨论
     陈文明医师(首都医科大学附属北京朝阳医院血液科):本例患者发病前4个月各项血液学指标均正常,此次因“上呼吸道感染”自行服用解热镇痛药后出现血小板明显减少、中性粒细胞减少继而缺乏,骨髓穿刺涂片及活检均显示造血功能低下而入院,应该诊断为急性造血停滞。但急性造血停滞应在除去病因后4~6周恢复,而本例患者在停药后2~3个月血小板计数才逐渐恢复,至停药后半年也未完全恢复正常,结合发病时血小板计数低于20×109/L,应该回顾性诊断为急性重型再生障碍性贫血。
     关于病因,有以下几点考虑。(1)病毒感染。患者有明确的病毒感染病史,血细胞减少发生的原因应该首先考虑为病毒感染后出现的细胞因子风暴而导致的造血抑制。尽管发病时检查各型肝炎病毒、微小病毒B19、巨细胞病毒及EB病毒均为阴性,但也存在其他未检测病毒感染的可能性。本例患者没有针对自然杀伤细胞(NK)/T细胞活性的相关检查,如果相关检查发现NK/T细胞激活,就可以确定是由于病毒感染导致的细胞因子风暴所致的骨髓造血停滞。(2)药物因素。解热镇痛药所致的造血损伤并不罕见。本例有服用解热镇痛药的病史,继而出现造血抑制,应该考虑药物导致的可能性,但是其造血恢复较慢,不符合药物所致骨髓损伤的特点。
     另外,患者在病程中反复输注血小板,但是血小板升高不明显,可能与反复输注导致体内抗血小板抗体产生有关。但是查抗血小板抗体IgG为阴性,考虑也可能与其他抗体出现有关。本例患者在造血恢复后骨髓穿刺涂片检查显示骨髓巨核细胞数量及比例正常;反过来,骨髓巨核系统正常,没有成熟障碍,为什么还会表现为血小板减少呢?这也是我们考虑本例是否应该诊断为急性重型再生障碍性贫血的理由之一。
     总之,本例患者急性造血停滞的诊断是明确的,根据疾病病程应该考虑为急性重型再生障碍性贫血;其病因为病毒感染抑或解热镇痛药所致,难以明确。
     黄琳药师(北京大学人民医院药剂科):本例患者为中年男性,既往身体健康,因“上呼吸道感染”自行服用泰诺、牛黄类中药、甲硝唑等药物,服药后很快出现严重的造血系统不良反应,临床表现及实验室检查高度提示重型再生障碍性贫血。停用上述药物,并给予糖皮质激素甲泼尼龙、免疫抑制剂环孢素、造血刺激因子以及相应的支持治疗,患者病情逐渐好转。结合患者病史和用药史,考虑药物不良反应可能性较大,但不排除病毒感染所致。
     患者出现急性造血功能停滞前同时服用了3种药物。其中,牛黄类中药可引起血液系统不良反应,主要为血小板减少和单纯红细胞再生障碍性贫血等,亦有报道牛黄解毒丸(片)用于治疗原发性血小板增多症。甲硝唑在血液系统方面的不良反应很少见,主要为白细胞减少、溶血性贫血、过敏性紫癜等。而酚麻美敏片对造血系统的影响,尤其是对骨髓的毒性,亦有不少报道。因此,考虑本例出现重型再生障碍性贫血与服用泰诺相关性最大。此外,不排除3种药物联用加重此不良反应的可能性。
     抗感冒药常见的血液系统不良反应包括粒细胞减少、血小板减少性紫癜、急性再生障碍性贫血等,主要为解热镇痛药所致。目前,较为公认的是,吡唑酮类非甾体抗炎药如安乃近等具有比较显著的骨髓毒性。国内外亦有不少报道显示对乙酰氨基酚可引起粒细胞缺乏、血小板减少。
     本例患者自行服用泰诺,其配方为对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和马来酸氯苯那敏。查阅文献证实,后3种药物目前尚无血液系统不良反应的报道。对乙酰氨基酚为苯胺类非甾体解热镇痛抗炎药,有解热、镇痛作用,类似阿司匹林,但抗炎作用较弱。其血液系统不良反应可见粒细胞缺乏症、血小板减少症、高铁血红蛋白血症、溶血性贫血、再生障碍性贫血等,这些一般都是可逆性的,多数停药后即可缓解。文献报道,此药可引起血小板减少性紫癜,停药后恢复正常,可以认为对乙酰氨基酚是诱发潜在的血小板减少的药物;此药还可引起其他血细胞的减少,偶可致免疫性溶血性贫血和急性骨髓造血停滞。
     刘皈阳药师(解放军总医院第一附属医院药剂药理科):患者为年轻男性,既往无肝炎、慢性基础疾病病史,从工作和生活史也可排除因接触苯等化学物质和射线等造成身体损伤的可能。患者症状主要表现为全血细胞减少(特别是血小板计数明显降低)和肝功能损伤,结合患者用药史,因药物不良反应导致现病症的可能性较大。
     患者血液系统不良反应可能与泰诺相关,肝功能损伤可能由泰诺和(或)甲硝唑引起。泰诺每片含对乙酰氨基酚325 mg,盐酸伪麻黄碱30 mg,氢溴酸右美沙芬15 mg,马来酸氯苯那敏2 mg。对乙酰氨基酚导致上述不良反应发生的可能性较大。包括对乙酰氨基酚在内的很多非甾体类抗炎药都会引起血液系统不良反应,主要表现包括白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、凝血障碍等。根据文献报道,约有20%~40%的血细胞减少症是由药物引起的,但血小板减少症的发生率还不是很清楚。美国和欧洲的一些流行病学研究结果显示药源性血小板减少症的年发病率至少为1/10万,这是在全部人群中统计的数字,发生率很低。但是特定人群中,例如使用某些药物的患者,血小板减少症发生率要高得多。使用普通肝素的患者血小板减少症发生率为1.0%~6.5%;口服氯吡格雷的患者严重血小板减少症发生率约为0.2%;使用抗菌药物利奈唑胺的患者轻度血小板减少症发生率约为30%。
     药物所致血小板减少一般在给药后数日至数月发病,多数免疫抑制性血小板减少在用药后1~7 d内发生。多数药物所致的血小板减少症在停药后可逐渐恢复。氯霉素、保泰松、磺胺等药物所致的骨髓抑制难以恢复,可导致持续性的血小板减少。
     本例患者用药时间短,药物总剂量很小(3片,含对乙酰氨基酚975 mg),但发病迅速,病情严重,恢复时间长,除药物因素外,应考虑患者可能有特异性体质。本例提示药师:(1)关注药物罕见但严重的不良反应,对相关症状应有足够的警醒,做到早发现、早处理。(2)加强对患者的用药教育和用药交待。非甾体类抗炎药的应用十分广泛,很多非处方药中都含有这类成分,容易发生罕见的不良反应。很多抗感冒药(如泰诺)从名称上很难判断是否含有非甾体类抗炎药,也很难判断是否为复方制剂,易出现患者因服用多种药物而导致重复用药现象,增加了发生严重不良反应的概率。这一点药师在用药交待或用药教育时应注意提醒患者。
     赵义医师(首都医科大学宣武医院风湿免疫科):患者为青年男性,呈急性起病,其临床特点主要表现为皮肤出血点、肝酶升高、黄疸以及骨髓抑制状态,具有多系统受累的特点,因此,应排除风湿免疫性疾病的可能。(1)系统性红斑狼疮(SLE)。血液学检查异常是SLE的重要特征,可表现多种自身抗体阳性(尤其是抗核抗体阳性)、补体水平下降以及炎症指标升高等,部分患者尿液检查异常。本例不具备SLE特征性临床表现,且实验室检查显示 ANA、抗dsDNA抗体均阴性,免疫球蛋白和补体水平正常,骨髓象及骨髓活检均提示骨髓增生低下表现,因而不支持SLE的诊断。(2)系统性血管炎。本例患者虽有多系统受累表现,但病程较短,无长期发热及慢性消耗表现,骨髓象表现为增生低下,实验室检查未发现明确炎症指标或免疫学异常,故经典的血管炎诊断不太支持。(3)过敏性血管炎。就本例而言,有明确的用药史和皮肤病变,骨髓象显示嗜酸细胞易见,占1.5%,故过敏性血管炎不能除外。皮肤血管活检有助于进一步鉴别。不支持的是过敏性血管炎多有发热,骨髓象多表现为增生活跃,糖皮质激素治疗往往能有效控制病情。(4)自身免疫性肝病。本病患者虽有肝酶及胆红素升高,但起病较快,实验室检查未发现明确免疫学指标异常,影像学检查也无阳性发现,故不支持自身免疫性肝病。本例的临床表现主要发生于服用泰诺和甲硝唑之后。甲硝唑具有肝脏毒性,少数情况下可导致白细胞减少;而泰诺其主要成分为对乙酰氨基酚,该药在特异体质患者中有发生肝脏损伤和骨髓抑制的报道,因而本例应考虑药物不良反应所致肝脏损伤和骨髓抑制。这需要请临床药师和血液科医师结合临床进一步分析。
     江滨医师(北京大学人民医院血液病研究所):关于诊断,我倾向于急性造血停滞。本例虽缺乏病毒感染的证据,却有服用相关药物的病史,而且经3个多月的治疗已显现血象和骨髓造血恢复的征象。关于治疗,在我4月中旬会诊时表示,本患者当时可以不使用环孢素;同时建议试用中成药生血丸,治疗结果证明该药疗效是肯定的。
     田丁医师(首都医科大学宣武医院血液科):本例患者有明确的自行服用泰诺(2次共3片)的病史,用药后4~5 d即出现症状,全血细胞减少,骨髓造血功能抑制合并重度肝功能损伤。但肝炎病毒检测甲型、乙型及丙型肝炎病毒抗体均为阴性;曾诊断为“急性重型再生障碍性贫血,急性造血功能停滞不除外,急性肝功能异常(重度)”等。经早期积极治疗,患者临床表现及实验室检查结果有一定改善,但3个月仍未完全恢复,并出现血小板输注无效等问题。本人曾参与本例患者的会诊,并关注其病情进展。现就本例的诊断、鉴别诊断和治疗等谈几点看法。
     1.关于诊断:本例患者诊断为药源性急性造血损伤,证据较为充足,病程也符合。患者自行服用的泰诺,其成分中的对乙酰氨基酚属于非甾体类抗炎药;可能是造成药源性急性造血损伤的祸源。因为患者的用药时间和临床表现与检测到的全血细胞减少及造血功能损伤时间有明显相关性,同时又有对该药物“超敏”所表现的肝功能损伤的实验室检测结果支持,因此,该诊断可以成立。
     2.关于鉴别诊断:在发病初期,临床医生需要考虑与以下几种可能的疾病进行鉴别。(1)重型再生障碍性贫血。本例患者外周血中性粒细胞数和血小板数均不符合该病,而骨髓的抑制程度(经过先后6次检测,非造血细胞均未>70%)也远未达到诊断重型再生障碍性贫血标准,无法确诊。(2)慢性再生障碍性贫血。本例临床表现和病程与之均不相符。(3)肝炎后再生障碍性贫血。该病预后险恶,如果不选用异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT),1年内病死率高达70%~80%。本例患者合并重度肝功能损伤,应该考虑到此病,以便于早期积极治疗。但其肝炎病毒检测皆显示阴性,故可排除。本例的肝功能损伤可能为泰诺引起的,加上血细胞(骨髓原位溶血和循环血液)的短期内大量破坏加重了肝损害。(4)急性造血停滞。本例虽有明确的药物接触史,但未检测出病毒B19感染的证据,有贫血,但经历先后6次骨髓检查均未见巨大的原始红细胞(90%的急性造血停滞可检出),而且病程(急性造血停滞多呈自限性,常在4~6周内恢复)也不相符,基本可排除。
     3.关于治疗方案的选择和治疗经过:回顾本例的治疗经过,本人认为:(1)早期治疗是合理的,即及时、足量的造血刺激因子(EPO、TPO和G-CSF);支持治疗(输注血小板、悬浮红细胞);甲泼尼龙静脉滴注和口服;必要的支持性措施和保肝治疗。(2)由于造血功能受到较重抑制,也应考虑选择 Allo-HSCT,即应积极作HLA配型,寻找合适的候选供者备用。(3)通常雄性激素是治疗此类造血功能减低、刺激造血的药物,但考虑到雄性激素对肝功能有影响,没有启用此类药物,而是选用了生血丸5 g、3次/d口服,该药对患者的疗效是肯定的。(4)本例患者治疗的关键是2011年4月下旬,在造血功能已显示恢复征象时,却加用了免疫抑制剂环孢素,但使用环孢素的依据(本例不是再生障碍性贫血,也缺少其他免疫抑制性因素)和时机(3月31日骨髓穿刺涂片检查提示骨髓造血已开始复苏)均值得商榷。因此,4月19日会诊后立即开始减量并逐渐停用免疫抑制剂环孢素。(5)针对血液系统疾病患者,由于可能反复多次输血,故应避免使用多个供者来源的混合的血小板,宁可冒险等待或不用,以免致敏或出现血小板输注无效,导致致命性出血。
     4.经验教训:(1)引发本例患者造血/血液损伤的最可能原因为对乙酰氨基酚,这是一种非甾体抗炎药。因此,临床上应慎用非甾体抗炎药,应用期间须密切监测血象,发现超敏患者应及早采取有效措施。(2)严格把握输血的相关指征。针对血液系统疾病患者,由于有可能反复多次输血,故不宜输注从多个供血者收集的血小板混合悬液,以避免过早出现血小板输注无效。(3)精确选择使用免疫抑制剂的适应证和时机,在应用过程中应严密监测血象和骨髓造血功能,根据病情变化及时减量并逐渐停用。
     (收稿日期:2012-04-05)
     (本文编辑:孟艳)

 

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