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第6例—心悸、抽搐、癫痫样发作
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病历摘要
     患者女,21岁。因发作性咳嗽,喘憋5年,心悸、抽搐、癫痫样发作2次,于2002年3月7日收入院。患者于5年前无明显诱因出现夜间阵发性咳嗽,有少量白粘痰,予多种抗生素治疗无明显好转。半年后咳嗽频繁,咳后喘憋,就诊于当地医院,诊断为支气管哮喘,经抗炎、平喘治疗后有缓解,出院后按常规剂量长期使用喘康速气雾剂(特布他林)和喘静片(含茶碱、麻黄碱、异戊巴比妥、氯苯那敏等)治疗,症状能控制,但停药后即发作。患者活动耐量逐渐下降,步行200米或上二层楼即感心悸,喘憋,擅自逐渐加大用药剂量。1年前患者因咳嗽、心悸、喘憋加重,自测心率100~110次?min-1,认为药量不足,将喘静片加至15~20片?d-1,喘康速气雾剂60~70喷?d-1,并间断服用倍他乐克25~50mg?次-1。2002年2月7日患者突然四肢抽搐、牙关紧闭、双眼上翻、口吐白沫、舌咬伤、意识不清,约5min后缓解。2月13日出现视物模糊、意识不清。3月7日晨,患者再次发生抽搐,持续约10min。于当日来我院诊治。入院查体:T 36.5℃,R 24次?min-1,P 110次?min-1,BP 120/80mmHg,急性病容,胸廓对称,双肺呼吸音清,未闻及哮鸣音、心率110次? min-1,心音有力,腹软,肝脾肋下未及,双下肢不肿。入院当日患者第3次出现口角和眼睑抽动、四肢抽搐、牙关紧闭、双眼上翻、意识丧失、咬破舌尖、呼吸停止20秒,口唇紫绀、持续5min左右。急诊急查血钾、钠、氯、钙、镁、血糖、肾功能和血常规,结果均在正常范围。同时给予地西泮(安定)10mg静脉推注治疗后渐安静入睡。
     治疗经过
     患者支气管哮喘的诊断明确,发作性抽搐考虑癫痫可能性大,但尚需明确病因。为此进行头颅 CT和脑电图检查,请神经内科和院外精神科医师会诊。患者入院后停用喘康速气雾剂和喘静片,给予氨茶碱0.25g,静滴2次,治疗1d;美喘清25μg?次-1,bid,治疗4d。因静滴氨茶碱时诉心慌,心率140~150次?min-1,故于次日改用喘定0.25g,bid静滴,治疗3d,患者仍诉心悸,心率160次?min-1。3月10日患者又出现双手和眼睑细颤,在患者发作抽搐后作血气分析检查,pH值、氧分压和氧饱和度均正常。多次行血生化检查、电解质和血镁检查,结果均大致正常,神经系统检查正常,脑电图轻度异常,头颅CT检查,未见异常。经神经内科会诊除外癔病发作及癫痫。考虑茶碱类药物和美喘清两药均有可引起心悸和肌肉震颤等不良反应的可能,因患者长期大剂量应用茶碱类药物,故给予监测茶碱血药浓度。茶碱谷浓度为22.91μg?ml-1,(正常范围10~20/μg?ml-1)。停用以上药物,加用维拉帕米(异搏定)40mg tid, po,改为激素治疗:必可酮(倍氯米松)喷雾2喷?min-1,bid,甲基强的松龙40mg,qd×4d,40mg q12h×3d,静滴,后改为强的松20mg qd po。治疗后咳嗽、喘憋、心悸等症状较前明显减轻,未再出现癫痫样发作。入院第13d,血清茶碱浓度已接近零。患者能下地自由活动,偶有咳嗽、轻微喘憋、心率95次?min-1,双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音,于3月21日出院。
     病例分析
     1 分析患者抽搐、癫痫样发作的原因
     该患者慢性支气管哮喘的诊断明确,在长期哮喘的基础上出现抽搐、癫痫样发作。分析其原因,因检测血钾、钠、氯、钙、镁、肾功能均正常故可除外呼吸衰竭并发电解质紊乱所致;血糖正常,可除外低血糖性昏迷;神经系统检查正常,脑电图轻度异常,头颅CT检查未见异常,经神经内科会诊除外癔病发作及癫痫。因此,对该患者应重点考虑以下两种情况。
     (1)该患者有长期呼吸道疾病史,近期喘憋加重,呼吸困难。在此基础上发生抽搐和癫痫样发作,应首先考虑是否由于平喘药物药量不足,哮喘没有得到有效的控制,以致患者发生肺性脑病。肺性脑病是指由于肺功能障碍引起二氧化碳潴留、低氧血症及过度通气所致的脑部神经系统症状。常见于Ⅱ型呼吸衰竭的患者。轻者可出现神志恍惚、淡漠、嗜睡、精神异常或兴奋、多语,重者可有谵妄、躁动、肌肉抽动,甚至昏迷或发生癫痫样抽搐。其次对在长期使用茶碱类药物治疗的慢性支气管哮喘患者中,发生喘憋加重,心动过速和癫痫发作时还应考虑是茶碱类药物中毒的表现。
     (2)茶碱类药物是治疗哮喘效果较好的药物,但有的患者在长期应用过程中可出现用药后喘息和气短更加明显,这种反应实际上常是用药过量导致的过度换气所致。茶碱的治疗指数较小,有效血药浓度接近中毒浓度,较易出现毒副作用。长期大量应用有中毒的可能,当茶碱血药浓度>25μg?ml-1时则可出现严重中毒症状。茶碱类平喘药物过量中毒可导致通气过度、心动过速、蛋白尿、严重者可出现癫痫发作、震颤、抑郁、精神错乱、中毒性精神病、木僵状态、甚至死亡。
     分析该例患者,有长期使用茶碱类平喘药的病史,其癫痫样抽搐呈发作性,发作间期无症状,其加重与呼吸衰竭的程度无关。但肺性脑病一般以精神异常为首发表现,随着呼吸衰竭的加重,逐渐出现谵妄、躁动、肌肉抽动,甚至昏迷或发生癫痫样抽搐。因此考虑该患者茶碱类平喘药中毒的可能性较大。故给予监测茶碱血药浓度。在患者停用茶碱制剂1周时,其谷浓度为22.91μg?ml-1,因此患者在服用大量喘静期间,茶碱血药浓度必然更高,达到中毒浓度致使患者出现多次癫痫样发作。停用茶碱制剂后,随着茶碱血浓度下降,未再出现癫痫样发作,3月20日测茶碱血清浓度接近零。证实患者抽搐、癫痫样发作的原因是氨茶碱过量所致。
     2 导致茶碱类药物中毒的原因分析
     2.1 超剂量反复应用
     据统计显示,使用茶碱类药物治疗哮喘的死亡患者中,有不少患者是为了求得止喘而反复多次使用,以致过量中毒而造成的。曾报道1例78岁男性严重慢性阻塞性肺疾患患者,每天服氨茶碱960mg后发生癫痫。另1例女性哮喘患者2天服氨茶碱1.8g后出现恶心、烦躁、继而癫痫大发作,停药后未再发作[1]。本例患者长期服用含茶碱的喘静片,由于哮喘控制不满意,自认为药量不足,曾多次增加剂量。人院前,已将喘静片加至15~20片?d-1。而该药每日极量为8片[1],超量可致毒性反应。
     2.2 药物的相互作用
     多种药物可改变茶碱类平喘药的代谢或加重药物的不良反应。例如,茶碱类药与别嘌醇、普萘洛尔、喹诺酮类、西咪替丁、口服避孕药等合用时可降低其在肝脏的清除率,使血药浓度升高,甚至出现毒性反应[2]。该患者的并用药物中主要是麻黄碱和喘康速(特布他林)。麻黄碱是α、β受体激动剂,激动β2受体,使支气管平滑肌舒张,解除平滑肌痉挛,有平喘作用。其对中枢神经系统的兴奋作用较强,大量长期应用可引起震颤、心悸、头痛和焦虑不安、敏感患者即使小剂量也可引起震颤、失眠和焦虑。有些研究证实茶碱与麻黄碱合用可产生协同的毒性作用,而其疗效无明显增加[3]。考虑麻黄碱加重茶碱的毒性反应。特布他林(喘康速)为选择性β2受体激动剂,舒张支气管平滑肌而呈现平喘作用,对心脏兴奋作用较小。但在临床应用中,特别是长期大剂量应用时,可出现心悸、肌肉震颤。该患者使用特布他林气雾剂60~70喷? d-1,大大超过了推荐剂量(1~2喷?次,3~4次?d-1)。因此,两药均可能加重患者的抽搐和癫痫样发作。本例患者多次癫痫样发作、心悸、肌肉震颤系因茶碱、麻黄碱和特布他林过量所致。
     3 茶碱类药物中毒的防治
     3.1 茶碱的治疗指数小[4],治疗剂量接近中毒剂量。其极量1次为0.5g,1日为1g。对已经达到治疗量而出现喘憋加重,心悸者应考虑其中毒的可能。
     3.2 因茶碱并不分布到体内的脂肪组织,故其用量均应根据标准体重计算。理论上讲,给予茶碱0.5mg? kg-1,即可使血清茶碱浓度升高1μg?ml-1。
     3.3 应注意特殊人群的用量。如老年患者、酒精中毒和肝肾功能不全的患者其茶碱的清除率下降。
     3.4 由于茶碱类平喘药的体内代谢个体差异大,故给药期间应注意血药浓度的监测。尤其对长期用药治疗的患者,宜按血药浓度调整剂量。临床上茶碱的有效血药浓度一般为:10~20μg?ml-1,>20μg?ml-1时即可产生毒性反应。
     3.5 注意并用药物的相互作用。与上述降低茶碱消除的药物合用时,应注意减少茶碱的剂量。
     3.6 一旦发生茶碱中毒症状应立即停药,对症处理。

 

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